OBAT-OBATAN STATUS EPILEPTIKUS PADA GANGGUAN LIVER DAN GINJAL

 Profil farmakokinetik obat-obatan status epileptikus, berdasarkan review ini.

1. BENZODIAZEPIN

Farmakodinamik: meningkatkan efek inhibisi GABA pada reseptor GABA-A

First line: lorazepam, karena 1) durasi kerja lebih panjang 2) tidak ada perbedaan depresi napas antara lora- dan diazepam 3) metabolismenya paling sedikit dipengaruhi gangguan hepar dibanding benzo lainnya => 1st line pada gangguan liver

a) Lorazepam

85% terikat dengan protein plasma

half life 12-16 jam, bisa sampai 70 jam pada ESRD

dimetabolisme sebagian besar di liver => diekskresi via urin

tidak direkomendasikan pada gangguan liver berat, mungkin membutuhkan adjustment dosis pada gangguan liver ringan-sedang

klirens tidak berbeda signifikan antara subjek sehat dengan CKD

b) Diazepam

> 98% terikat dengan protein plasma

half life 30 jam (20-100 jam), meningkat 2-5 kali lipat pada sirosis ringan-sedang

dimetabolisme sebagian besar di liver => hanya sedikit yang diekskresi di urin dalam keadaan unchanged

pada pasien gangguan liver: klirens menurun, konsentrasi plasma obat dan metabolitnya meningkat

kontraindikasi: gangguan liver berat

pengurangan dosis diperlukan pada gangguan liver akut/kronis, dan titrasi berdasarkan respons dengan dosis awal lebih kecil juga dibutuhkan pada GFR < 20

diazepam tidak terdialisa => tidak membutuhkan dosis tambahan pada pasien HD

c) Midazolam

midazolam merupakan benzo yang bisa diinfus jangka panjang tanpa akumulasi sehingga digunakan pada SE refrakter/super refrakter

98% terikat protein plasma

dimetabolisme di usus dan hepar menjadi metabolit yang aktif secara farmakologis => < 1% diekskresi 'utuh' dalam urin

dapat terakumulasi pada gangguan liver: pada sirosis sedang-berat, klirens plasma menurun 40% dan half life meningkat 2x lipat => dosis harus dikurangi

tidak direkomendasikan pada gangguan liver berat

pada CKD: fraksi obat bebas meningkat 2x lipat dan metabolit aktifnya terakumulasi. Wajib dititrasi perlahan pada pasien dengan GFR < 10

midazolam tidak terdialisa => tidak membutuhkan dosis tambahan pada pasien HD

d) Clobazam

terapi adjunct untuk LGS pada pasien usia 2 tahun lebih, digunakan juga pada epilepsi refrakter karena tolerabilitas yang baik dan efek jangka panjang

bioavailabilitas: 87%

mencapai konsentrasi max dalam 1-4 jam

bisa berkurang konsentrasinya sampai 50% oleh carbamazepin, phenytoin, dan phenobarbital 

dimetabolisme hepar => ekskresi renal

half life 36 jam (metabolit aktif: 42 jam)

belum cukup bukti untuk SE, namun mungkin dapat menjadi add-on dengan dosis yang disarankan 10-60 mg/hari

gangguan liver tidak memiliki efek major pada klirens clobazam maupun kadar plasma metabolitnya

tidak membutuhkan adjustment dosis pada gangguan liver

tidak ada data penggunaan clobazam pada gangguan renal

penggunaan clobazam sangat terbatas pada pasien tidak sadar

e) Clonazepam

bioavailability: 90%

mencapai konsentrasi max dalam 1-4 jam

85% terikat protein plasma

sebagian besar dimetabolisme => < 2% diekskresi 'utuh' di urin

half life: 30-40 jam

pada gangguan liver: kurang data

pada gangguan ginjal: tidak butuh adjustment dosis

2. FENITOIN/FOSFENITOIN

Fenitoin adalah derivat hidantoin yang memblok aktivasi kanal natrium voltage-gated => mengurangi firing neuron. Fosfenitoin adalah prodrugnya yang larut air, bisa diinfus lebih cepat dari fenitoin untuk menghindari flebitis berat karena vehikulumnya bukan propilen glikol, tapi fosfenitoin itu mahal. (Keterangan di bawah hanya untuk fenitoin)

90% terikat albumin

dimetabolisme di hepar => <5% dari fenitoin diekskresi 'utuh' dalam urin

enzime inducer

pada pasien gangguan liver dan renal, juga hipoalbuminemia, rasio fenitoin bebas/total meningkat, tetapi tidak terlalu jauh berubah => tetap dimonitor fraksi obat bebasnya, tetapi biasanya tidak membutuhkan adjustment dosis