TERAPI EPILEPSI (ANTI SEIZURE MEDICATION/ASM)

1) PENDAHULUAN

Sebelum menerapi, jika pasien pertama kali kejang, pastikan dulu EPILEPSI ATAU BUKAN/ada risiko berulang atau tidak? Kejang pertama kali dengan risiko berulang jika:

• dijumpai fokus epilepsi yang jelas pada EEG
• pada pemeriksaan CT-scan atau MRI otak dijumpai lesi yang berorelasi dengan bangkitan
• pada pemeriksaan neurologik dijumpai kelainan yang mengarah pada adanya kerusakan otak
• terdapatnya riwayat epilepsi pada saudara sekandung (bukan orang tua)
• riwayat bangkitan simtomatik
• terdapat sindrom epilepsi yang berisiko kekambuhan tinggi seperti Juvenile Myoclonic Epilepsy
• riwayat trauma kepala terutama yang disertai penurunan kesadaran, stroke, infeksi SSP
• bangkitan pertama berupa status epileptikus

Jika kejang pertama seperti di atas atau sudah 2 x lebih serangan? MULAI OAE. 

Teknik: MONOTERAPI, START LOW, GO SLOW. Ada pertimbangan start dosis medium langsung pada pasien pasca status epileptikus. 

 

Jika gagal dengan salah satu obat, maka ditambah atau diganti. Selama memonitor, lihat: fx psikis (depresi), compliance, dx sudah bener? GANTI JIKA: serious side effect ATAU intolerance.

Kalo mau ganti pastikan: dx benar, minum obat sebelumnya sudah benar, tipe kejang apa, underlying condition?, tidak menggunakan alkohol/obat lain.

Terapi dari dokter lain bisa underdose politerapi tapi jangan diubah selama 1) tidak kejang (efikasi) 2) tidak ada efek samping (tolerability).

Cara mengganti dan menambah:

• OAE 2 telah mencapai kadar terapi (stabil dalam darah) => OAE 1 tapering off, tapi kalau kejang pas tapering off, OAE 1 dilanjutkan dengan dosis terakhir yang dapat mengontrol bangkitan
• OAE 2 sudah maksimal, tapi responsnya masih suboptimal walaupun berespons => OAE 3
• kombinasi OAE mekanismenya harus berbeda

Periksa kadar obat dalam plasma jika:

• bangkitan tidak terkontrol dengan dosis efektif
• perubahan farmakokinetik (hamil, gx liver, gx renal, gx absorbsi)
• dugaan tidak patuh
• dugaan toksisitas obat (terutama bila politerapi)
• setelah ganti dosis/regimen 
• melihat interaksi obat

Seizure freedom / 'terkontrol' apabila bebas kejang > 3x interval kejang sebelumnya

2) PILIHAN TERAPI BERDASARKAN JENIS KEJANG/SINDROM EPILEPSI (ILAE)

Evidence (A) paling bagus - (F) paling rendah (tidak ada bukti)

IGE: OAE lini 1 => VPA, LTG, TPM

GTCSA: OAE lini 1 => CBZ, OXC, LTG, VPA

Ket: CBZ (carbamazepine), LEV(etiracetam), PHT (phenytoin), ZNS (zonisamide), VPA (valproic acid), GBP (gabapentin), LTG (lamotrigine), OXC(arbazepine), PB (phenobarbital), TPM (topiramate), VGB (vigabatrin), CZP (clonazepam), PRM (primidone), CLB (clobazam), ESM (ethosuximide), STM (sulthiame)

Absence dan JME bisa dipresipitasi oleh CBZ, PB, PHT, OXC

Kalo dalam 1 level ada yang spektrum OAEnya lebih luas, pilih itu.

Setelah status epileptikus, phenytoin injeksi ditaper down, lalu oral masuk.

Politerapi, tapi 1 tahun baru muncul side effects? yang paling terakhir dikasih dihilangkan, lalu diganti gol. lain

Dosis:

CBZ: dosis awal 400-600 mg, dosis rumatan 400-1600 mg, dibagi 2-3 (dosis /kgBB/hari: 20-30 mg)

PHT: dosis awal 200-300, dosis rumatan 200-400 mg, dibagi 1-2 (dosis /kgBB/hari: 4-10 mg)

VPA: dosis awal 400-500, dosis rumatan 500-2500 mg, dibagi 2-3 (dosis /kgBB/hari: 15-40 mg)

CLB: dosis awal 10 mg, dosis rumatan 20-40 mg, dibagi 1-2 (dosis /kgBB/hari: 0,5-1 mg)

LEV: dosis awal 500 mg, dosis rumatan 1000-3000 mg (dosis /kgBB/hari: 20-60 mg), dibagi 2

TPM: dosis awal 100 mg, dosis rumatan 100-400 mg, dibagi 1-2

LTG: dosis awal 50-100 mg, dosis rumatan 50-200 mg, dibagi 1-2

3) Mekanisme dan Farmakodinamik OAE:

Based on titik tangkap:

a) inhibitory sinaps >> Ca2+ (berikatan dengan  α₂δ calcium channel subunit untuk mengurangi hantaran Ca ke dalam sel dan karenanya menghambat pengeluaran neurotransmiter) : GBP, PGB (pregabalin), ETX (Cah Ga-Pe-T)

b) excitatory sinaps: LEV

NMDA: VPA

Ca2+: ESM

c) Na blocker: OXC, CBZ, PHT, LTG, Lacosamide (Nari O-Ca-P(h)e-La)

d) GABA analog: CZP, GBP, PH, PGB

e) synaptic vesicle, ikatan pada protein vesikuler SV2A: LEV

f) multiple: VPA, TPM

g) potensiasi inhibisi GABA-A: benzodiazepin, PB, VPA

h) antagonis reseptor AMPA (glutamat): perampanel, TPM

Based on jenis obat:

LEV: 

- berikatan dengan protein vesikuler SV2a yang menghambat rilis glutamat

- menghambat intake Ca2+ ke dalam sel => menghambat eksitasi berlebihan sel neuron di otak

- neuroprotektif: inhibisi peroksidasi lipid, mengurangi kematian neuron di regio CA1 (Cornu Ammonis 1) hipokampal, melindungi BBB dengan melindungi astrosit dan inhibisi angiogenesis pada hipokampus, hambatan Ca2+ ke dalam sel juga bisa menghambat kematian sel

- Farmakokinetik: half life 12 jam (frekuensi 2x sehari). Akan stabil di darah dalam 5-7 hari (maka jika LEV dijadikan pengganti ASM tertentu, ASM tersebut bisa ditap-off cepat setelah 5-7 hari)

PHT:

- Blokade kanal Na: menstabilkan state inaktif dari kanal dan memperlama periode refrakter neuronal

- Farmakokinetik: Fenitoin dapat terikat di lemak, jadi pada orang gemuk bisa rilis pelan-pelan meskipun withdrawal. Juga terikat dengan albumin, maka pada orang yang cenderung hipoalbuminemia, jangan diberikan (yang toksik fenitoin free, bukan yang terikat albumin). Efek fenitoin cukup panjang dengan half life 72 jam (bisa 1x sehari saja, kalau injeksi 1x saja berikan dalam bolus lambat selama minimal 5 menit). Kadar fenitoin normal 10-20 µg/mL. Fenitoin kadar serumnya tidak seimbang dengan dosis intakenya; naik dosis, belum tentu efeknya setara dengan kenaikan dosisnya, makanya harus dicek kadar serum. Kalau kadar serum ketinggian malah jadi seizure, bahkan dlm range terapeutik, sehingga ketika titrasi naiknya sedikit-sedikit saja, misal 50 mg/kenaikan.

PB:

- Berikatan dengan reseptor GABA-A => Cl- masuk ke dalam neuron => hiperpolarisasi sel membran => meningkatkan ambang potensial aksi neuron.

- Farmakokinetik: half life 24-72 jam (1-2x sehari). Juga cukup lama dieliminasi dari darah, sehingga dosis bisa terakumulasi dan ketika withdrawal, simpanan dosis inilah yang menyebabkan pasien tidak kejang

VPA:

- mekanisme utama: Ca channel blocker, tetapi karena broad spectrum bisa kena kanal natrium dan kalium

- Meningkatkan neurotransmisi inhibitorik dengan meningkatkan turnover GABA (rangkaian metabolisme GABA yang menjaga kadarnya tetap sesuai di celah sinaps) 

- Menurunkan transmisi eksitatorik dengan menghambat reseptor NMDA

++ Note: 

- disarankan penggunaan ER karena lebih stabil dalam darah

CLB: see Benzodiazepine

CBZ: 

- Meningkatkan inaktivasi kanal Na 

Benzodiazepine: agonis GABA-A

Beda benzo dengan barbiturat: kalau barbiturat, tidak ada GABA pun dia akan meningkatkan influx Cl sehingga efek inhibitorinya sangat kuat. Sementara benzo menempel pada satu bagian dari GABA-A reseptor yang memperkuat efek GABA jika sudah menempel saja.

GBP, PGB: berikatan dengan subunit kanal kalsium yaitu alfa-2-delta, sehingga kalsiumnya tidak bisa masuk dan neurotransmiter yang rilisnya tergantung Ca tidak bisa dikeluarkan ke celah sinaps

++Note:

-  enzyme inducer: PHT, CBZ, PB

- Reseptor NMDA ada di sistem limbik. Bisa kena neuron inhibitorik dan eksitatorik. AMPA bisa meningkat karena internalisasi NMDAR. 

4) OBAT KEJANG YANG ADA DI BPJS:

a) diazepam

b) PHT (caps 30 mg (90 kaps/bulan)/100 mg (120 kaps/bulan), inj. 50 mg/ml)

c) PB (30 mg, 100 mg, injeksi)

d) CBZ (200 mg)

e) CZP

f) LTG (untuk ibu hamil/pasien > 65 tahun)

g) LEV

h) MgSO4

5) BEDAH EPILEPSI

Tujuan: memperbaiki fungsi psikomotor anak, misal pada displasia kortikal, tuberous sclerosis, polymicrogyria, hipotalamic hamartoma, Sturge Weber, Rasmussen

6) OAE PADA KONDISI KHUSUS:

a) Lansia: start VERY low, go VERY slow (bisa di bawah dosis inisiasi dewasa normal yang direkomendasikan) 

b) Komorbid fisik:

• gx kognitif: PB benzo PHT TPM OXC GBP LTG
• osteoporosis: PB PHT CBZ VPA
• berat badan berlebih: VPA CBZ GBP LTG LEV OXC
• berat badan kurang: TPM
• gx hepar: VPA LTG benzo PB TPM OXC GBP PGB, waspadai penggunaan PHT karena PHT bebasnya akan naik => intoksikasi
• gx ginjal: LEV LTG TPM PHT CBZ
• gx jantung: PHT VPA LEV LTG TPM
• gx paru: hati-hati menggunakan CBZ dan PB

c) Komorbid psikiatri:

• depresi: PB PHT TPM CBZ GBP LTG OXC VPA
• anxiety: LEV benzo GBP PGB VPA
• psikosis: ESM LEV TPM LTG OXC VPA

++Note: VPA memiliki efek mood stabilizer

d) Terapi psikiatrik jika punya riwayat kejang:

• depresi: bupropion
• psikosis: chlorpromazine, clozapine

e) Perempuan: estrogen itu prokonvulsif  >< progesteron! EPILEPSI KATAMENIAL: bangkitan meningkat 2x perimenstrual dibanding bangkitan harian biasa dalam minimal 3 siklus menstruasi (tidak harus berturut-turut). Ada C1 - perimenstruasi, C2 - periovulasi, C3 - luteal/anovulasi walaupun bisa terjadi sepanjang ovulasi sampai menstruasi (Rolenya hormon: estrogen di C2 >< progesteron C1, C3). 

Sumber

Yang mungkin membantu adalah:

• clobazam 20-30 mg/hari selama 10 hari mens (ada yang bilang ini lebih utama, ada yang bilang sama saja dengan acetazolamide)
• atau asetazolamid 250-500 mg/hari selama 5-7 hari sebelum dan selama menstruasi
• hormonal: progesteron/metabolitnya (contoh: MDPA, bisa diberikan jika haid tidak teratur) ATAU antagonis estrogen. Pil kontrasepsi oral bisa digunakan untuk stop siklus haid jangka pendek jika mau trial, tapi sebenarnya tidak efektif untuk menghentikan kejang.

Valproat merupakan last choice ASM pada wanita usia produktif karena teratogenik.

f) Kehamilan: Peningkatan estrogen pada kehamilan menyebabkan epileptogenik. BAHAYA JIKA TERJADI GENERAL TONIC CLONIC SEIZURE! Fokal juga bahaya, tapi cuma karena risk injury yang lebih besar. OAE tetap harus jalan, tapi di-KIE:

• Efek samping:
• OAE membuat IUGR
• yang memengaruhi malformasi kongenital => VPA >>, CBZ (spina bifida, facial dysmorphic, gx tumbuh kembang, RM, IUGR); LTG dan TPM << (LTG, TPM >> kurang data), LEV efeknya lebih rendah dari CBZ
• wanita usia reproduksi tidak boleh pakai VPA (menurunkan kognisi, ADHD, neurodevelopmental disorder)! 
• harus dikontrol kejang sejak sebelum hamil! Jangan di-tapering off saat hamil!
• Pre-hamil:
• 6 bulan sebelum konsepsi, ASM sudah harus mencapai kestabilan 
• 9 bulan adalah cut off minimal bebas kejang sebelum hamil (karena kemungkinannya untuk bebas kejang selama kehamilan bisa 84-92%)
• 3 bulan sebelum konsepsi, asam folat diberikan suplementasi, tapi sebaik-baik asam folat adalah yang natural karena suplemen hanya diserap 50% (makanan kaya folat: sayur daun-daunan hijau seperti bayam, kacang-kacangan seperti kacang polong, tauge, telur, buah-buah-buahan)
• Selama kehamilan:
• konsentrasi LTG, LEV, OXC menurun, bisa karena hemodilusi atau peningkatan BB fisiologis pada ibu hamil. Gangguan ikatan protein binding plasma mungkin butuh naik dosis
• Vitamin K diberikan pada kehamilan 36 minggu jika mendapat enzyme inducer ASM 
• Naikkan asam folat (pada trimester 1, berikan 1-5 mg, tapi pada beberapa pasien yang sejak pre-hamil sudah dapat folat, maksimalkan saja sampai 5 mg langsung).
• Persalinan dan postpartum:
• bisa persalinan normal tapi disarankan yang pain-free
• bisa kambuh karena kurang tidur selama mengurus bayi; ganti baju anak dsb. harus di lantai supaya aman.
• breastfeeding: PHT, VPA, CBZ safe. LTG kadar di ASI tinggi. Carbamazepine 80% masuk ASI. Fenobarbital juga banyak di ASI, jika ada tanda bayi sering mengantuk, tidak mau menghisap maka diganti susu formula. Fenitoin tidak diserap GIT bayi
• kontrasepsi: injeksi depoprovera safe

7) PENGHENTIAN OBAT KAPAN? 

Secara umum masih pro kontra. 

a) Risiko kambuh setelah OAE berhenti pada anak jika:

• early onset < 2 tahun
• JME, Lennox Gastaut
• defisit neurologi
• tipe kejang beragam
• > 1 OAE
• EEG patologis
• gangguan belajar

b) pada dewasa:

• late onset (>16 tahun)
• usia tua
• epilepsi 'simtomatik'
• EEG epileptiform
• myoclonic, focal impaired awareness, tonic clonic
• > 1 OAE
• defisit neurologis

c) dari buku Perdossi, 2019:

• usia tua
• epilepsi 'simtomatik'
• gambaran EEG yang abnormal
• bangkitan yang sulit terkontrol dengan OAE
• jenis sindrom: epilepsi fokal kriptogenik/simtomatik, epilepsi mioklonik pada anak, dan JME
• penggunaan lebih dari 1 OAE
• gangguan belajar

Berdasarkan Pedoman Tatalaksana Epilepsi Perdossi 2019, syarat umum menghentikan OAE:

• setelah minimal 3 tahun bebas bangkitan dan gambaran EEG normal
• penghentian OAE disetujui oleh pasien atau keluarganya
• harus dilakukan secara bertahap 25% dari dosis semula setiap bulan dalam jangka waktu 3-6 bulan, dapat lebih lambat untuk pasien dengan politerapi dosis tinggi atau yang mendapat barbiturat/benzodiazepine
• bila digunakan lebih dari 1 OAE, maka penghentian dimulai dari 1 OAE yang bukan utama

++Note: kalau stop ASM post bebas kejang, HARUS DI-KIE KEMUNGKINAN KEJANG KEMBALI saat obat kejang distop

8) KAPAN DIANGGAP RESOLVED? (Pedoman Tatalaksana Epilepsi Perdossi 2019)

a) jika didiagnosis sindrom epilepsi tergantung usia, tetapi sudah melewati usia tertentu

b) bebas bangkitan 10 tahun dengan 5 tahun terakhir tanpa OAE

9) EFEK SAMPING ASM ada dua (sebenarnya semua obat memiliki 6 jenis ADR):

• terkait dosis
• idiosinkrasi: efek samping yang tidak bisa dijelaskan dengan mekanisme kerja obatnya, umumnya tidak terjadi pada dosis berapa pun pada sebagian besar individu, dan biasanya hanya muncul pada individu yang rawan. Jika ada efek samping idiosinkrasi, langsung hentikan tanpa memulai dari dosis rendah
• tambahan: intoksikasi, dapat timbul setelah obat dikonsumsi minimal 1 bulan

a) CARBAMAZEPINE

• Terkait dosis: diplopia, dizziness, drowsiness, diskinesia, aritmia, gangguan kognitif, hepatotoksik, hiponatremia (tapi insiden lebih sering pada oxcarbazepine)
• Idiosinkrasi: morbiliform rash, agranulositosis, anemia aplastik, hepatotoksik, fotosensitivitas, SJS, DRESS, TEN, teratogenik

++ Note: 

- Oxcarbazepine baru bisa diberikan mulai usia 3-4 tahun

- Jika alergi CBZ, jangan kasih OXC,  PHT, dan LTG karena risk SJS-nya sama

b) KLOBAZAM

• Terkait dosis: gangguan kognitif, astenia, gangguan mood, hipersalivasi-bronchorrhea, weight gain
• Idiosinkrasi: ruam, blood dyscrasia
• Catatan:
• efek samping tidak sebesar benzodiazepine lainnya
• digunakan sebagai adjuvan

c) GABAPENTIN

• Terkait dosis: somnolen, dizziness, ataxia, parestesia, edema kaki non pitting, mual-muntah
• Idiosinkrasi: hipersensitivitas

d) LAMOTRIGIN

• Terkait dosis: Mengantuk, diplopia, nyeri kepala, ataksia, astenia, mual-muntah, aritmia (slowing QRS complex)
• Idiosinkrasi: rash, SJS, TEN, gangguan fungsi hati, anemia aplastik, pansitopenia, multi organ failure

e) FENITOIN

• Terkait dosis: ataksia, dizziness, letargi, sedasi, gangguan kognitif, diskinesia, hiperplasia gusi, defisiensi folat-anemia megaloblastik-defisiensi vitamin K, penurunan imunoglobulin, depresi, hirsutisme, jerawat, neuropati perifer, efek teratogenik, aritmia
• Idiosinkrasi: blood dyscrasia, lupus like syndrome, pseudolimfoma, neuropati perifer, hepatotoksik, SJS, neuropati perifer, teratogenik
• Catatan: 
• ada kemungkinan fenitoin dan lamotrigin bereaksi silang, jadi kalau alergi fenitoin bisa jadi alergi lamotrigin juga
• fenitoin dapat menyebabkan atrofi serebelum dalam rata-rata 9,3 tahun pemakaian. Ataksia serebelar dt fenitoin dapat terjadi, tetapi obat distop jika tidak terbukti ada atrofi serebelar; penurunan bertahap dan ganti dengan ASM yang lain. Jika ada atrofi serebelar (sebelum 9,3 tahun pemakaian), penyebabnya adalah lesi struktural.
• satu-satunya ASM yang bisa dimonitor blood levelnya.
• toksisitas fenitoin juga terkait dengan zero-order kinetic (obat dieliminasi dengan jumlah yang tetap, BUKAN persentase yang tetap. TIDAK BERHUBUNGAN DENGAN FREKUENSI MINUM OBAT). Jadi, fenitoin pada dosis rendah dalam darah akan dieliminasi dengan first-order kinetic (berkurangnya sesuai dengan persentase tertentu dan menyesuaikan jumlah obat di darah). Tapi, ketika dosis sudah terlalu besar, darah/albumin pengikat menjadi 'jenuh' dengan fenitoin dan masuk ke zero-order kinetic, yang mana jumlah obat dieliminasi selalu tetap, berapapun jumlah obat dalam darah. Kalau jumlah obat besar tapi yang dieliminasi sedikit, dia akan menjadi cepat toksik.
• KIE oral hygiene pada pasien dengan hyperplasia gingiva.
• Fenitoin bisa mengurangi absorbsi asam folat sampai 50%. Tetap KIE utk makan makanan hi folic acid karena rate absorpsinya lebih bagus yg dari diet. Diberikan juga asam folat dan vitamin B6 jika ada efek samping neuropati

f) ASAM VALPROAT

• Terkait dosis: tremor, sedasi, astenia, EPS, mual-muntah, weight gain (karena meningkatkan nafsu makan, bisa sangat obese pasiennya, KIE!), hepatotoksik, rambut rontok, teratogenik
• Idiosinkrasi: ensefalopati, induksi SLE

g) TOPIRAMAT

• Terkait dosis: dizziness, ataksia, nyeri kepala, parestesia, tremor, somnolen, gangguan kognitif, depresi, mual diare, weight loss
• Idiosinkrasi: glaucoma close angle

h) LEVETIRACETAM

• Terkait dosis: somnolens, astenia, dizziness, ataksia, infeksi, gelisah, iritabel, gangguan perilaku dan psikiatrik
• Idiosinkrasi: ruam, hipersensitif

i) PREGABALIN

Terkait dosis: dizziness, drowsiness, ataxia, weight gain, visual loss, tremor, edema perifer

=====

PLUS-PLUS

- kalau misal pasien sudah ASM-an lama dengan obat yang tidak sesuai semiologi, tapi terkontrol, ya diteruskan. Tapi kalau sempet putus, ganti aja sama yang sesuai.

- MRI pada epilepsi tujuannya untuk menyingkirkan lesi struktural (TLE) => untuk prognosis

- VPA ada caranya untuk konversi dari sirup ke tablet/kapsul (tapi belum nemu caranya

*_Singkatan OAE_*


*_bangkitan fokal anak_*
Oxcarbazepin

*_bangkitan fokal dewasa_*
*Cafezon Lev*
Carbamazepin, fenitoin, zonisamid, Levetiracetam

*_bangkitan parsial tua_*
*LaGa*
Lamotigrin, Gabapentin

*_bangkitan myoclonic dewasa_*
*LaVa*
Lamotigrin, Valproat

*_JME_*
*Topi VaLeLa*
Topiramat, Valproat, Levetiracetam, Lamotigrin

*_Dravet_*
*Topi Val*
Topiramat, Valproat

*_BECTS_*
*CaLLOV*
Carbamazepin, Lamotigrin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Valproat

*_bangkitan lena anak (CAE, JAE)_*
*VaLatE*
Valproat, Lamotigrin, Ethosuximide

*_menurunkan BB, es glaukoma_*
*ZoTo*
Zonisamid, Topiramat

*_menaikkan BB_*
*GaPreC Vaclo*
Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Valproat, Clobazam

*_es neuropati perifer_*
Carbamazepin

*_es trombositopenia_*
Valproat

*_es anemia aplastik_*
*CaPe*
Carbamazepin, Phenitoin

*_aman jantung_*
*TopiVaLeLa*
Topiramat, Valproat, Levetiracetam, Lamotrigin

*_aman hepar_*
*TopiGOFe PaLevi*
Topiramat, Gabapentin, Oxcarbazepine, Fenobarbital, Pregabalin, Levetiracetam

*_ES gangguan kognitif_*
*CloFe CloFe LeZoTo*
Clobazam, fenitoin, clonazepam, fenibarbital, levetiracetam, zonisamid, topiramat

*_ES batu ginjal_*
Zonisamid

*_Rekomendasi pada anxietas_*
*_GaPreg ValBen_*
Gabapentin, Pregabalin, Valproat, Benzodiazepin

*_Rekomendasi pada Psikosa_*
*OVaL*
Oxcarbazepin, Valproat, Lamotigrin

*_Aman untuk menyusui_*
*CaFe Val*
Carbazepin, Fenitoin, Valproat

*_Menurunkan efektifitas obat KB_*
*Feni Feno CaPrOL*
Fenitoin, Fenobarbital, Carbamazepin, Primidon, Oxcarbazepin, Lamotrigin