MENINGITIS TB

0. PATOGENESIS

Meningoensefalitis TB tidak harus selalu disertai TB Paru. Jika ada TB Paru, fokus primernya berarti bukan di otak. Masuk otak karena TB suka tempat yang beroksigen tinggi.

ME TB sering didapatkan parese N. III, IV, VI karena bakteri berkumpul di basis cranii. Tuberkel melunak, pecah, masuk ruang subarachnoid, bisa percontinuitatum terbentuklah suatu eksudat yang berkumpul di dasar tengkorak. Berkumpulnya eksudat menjadi suatu hidrosefalus.

1. DIAGNOSIS DAN SKORING

Gejala muncul selama 2-8 minggu. Keluhan utamanya malaise, demam, dan nyeri kepala, dapat disertai penurunan kesadaran dan kelumpuhan nervus kranialis. Hemiparese kadang-kadang ada.

Dari pemeriksaan lab darah, mungkin didapatkan hiponatremia yang disebabkan SIADH.

CXR bisa normal.

Penegakan diagnosis dengan lumbal pungsi untuk analisis LCS. Sebelum LP: cek GDS dulu, fungsinya untuk membandingkan dengan glukosa LCS. Jika glukosa LCS turun hingga kurang dari 40% GDS, mungkin TB. Kalau lebih turun lagi => bakteri; normal => viral.

Karakteristik lain dari LCS TB: warna xantochrom, protein meningkat (20% naik tidak lebih dari 100 >< bakteri), glukosa turun (> 20% turun di bawah 30-40), pleositosis (selnya 100-200 (>< bakteri bisa sampe 1000, virus selnya di bawah 10)) dominan MN (hingga 100 %), nonne pandy (+)

SKOR MARAIS: komponennya [keadaan klinis yang menunjang meningitis] + [skor diagnostik] + diagnosis lain ada atau tidak?

• PROBABLE: keadaan klinis yang menunjang meningitis + skor diagnostik total >= 10 (jika tidak ada CT scan/MRI) atau >= 12 (jika CT scan/MRI dikerjakan) + tidak ditemukannya diagnosis lain.
• POSSIBLE: keadaan klinis yang menunjang meningitis + skor diagnostik total 6-9 (jika tidak ada CT scan.MRI) atau 6-11 (jika CT scan/MRI dikerjakan) + tidak ditemukannya diagnosis lain. Meningitis TB possible tidak boleh didiagnosis atau disingkirkan jika LP tidak dikerjakan.
• BUKAN meningitis TB: tegaknya diagnosis lain tanpa didapatkannya diagnosis definitif TBM atau didapatkannya tanda infeksi ganda yang meyakinkan

Keadaan klinis yang menunjang diagnosis meningitis: satu atau lebih gejala dan tanda sebagai berikut: 

• nyeri kepala
• iritabilitas
• muntah
• demam
• kaku kuduk
• kejang
• defisit neurologi fokal
• letargi
• penurunan kesadaran

Kriteria diagnostik:

• Kriteria klinis (skor maks 6)
• lama gejala > 5 hari (4)
• gejala sistemik yang menunjang diagnosis TB (1 atau lebih): Penurunan BB/gagal tumbuh (pada anak), keringat malam, batuk lama (> 2 minggu) (2)
• riw. kontak dengan TB paru (dalam 1 tahun terakhir), TST atau IGRA positif (2)
• defisit neurologi fokal (tidak termasuk kelumpuhan saraf kranial) (1)
• kelumpuhan saraf kranial (1)
• penurunan kesadaran (1)
• Kriteria CSS (skor maks 4)
• warna jernih/xantochrom (1)
• jumlah sel 10-500/mikroliter (1)
• predominansi limfosit (> 50%) (1)
• protein > 100 mg/dl (1)
• rasio glukosa CSS: plasma < 50% dan/atau kadar glukosa absolut < 40 mg/dl (1)
• Kriteria CT scan/MRI (skor maks 6)
• hidrosefalus (1)
• penyangatan basal meningeal (2)
• tuberkuloma (2)
• infark (1)
• hiperdensitas basal pra-kontras (2)
• Tanda TB di tempat lain (skor maks 4)
• foto toraks menunjukkan TB aktif (tanda TB paru = 2, TB milier = 4)
• bukti CT/MRI/USG yang menunjukkan adanya TB di luar SSP (2)
• didapatkannya BTA baik dari pewarnaan langsung atau keluar dari sampel lain selain CSS (sputum, KGB, bilas lambung, urin, darah) (4)
• hasil positif dari NAAT M.Tb komersial dari bahan pemeriksaan selain CSS (4)

Tegaknya diagnosis lain: Diagnosis lain harus bisa ditegakkan secara pasti dan dikonfirmasikan secara bakteriologi (pewarnaan langsung, kultur, NAAT), serologi (misalnya sifilis), atau secara histopatologi (misalnya limfoma). Berikut daftar diagnosis lain yang perlu dipertimbangkan sesuai umur, status imum, dan wilayah geografi:

• meningitis bakterialis akut
• meningitis kriptokokus
• meningitis sifilitik
• ME viral
• malaria serebral
• meningitis eosinofilik/parasitik (Angiostrongylus cantonesis, Gnathostoma spinigerum, toxocariasis, cysticercosis)
• Toxo serebri dan abses otak (SOL pada imaging)
• Keganasan (mis. limfoma)

Singkatan: TST: tuberculin skin test/PPD, IGRA: interferon-gamma release assay, NAAT: nucleic acid amplification test

THWAITES

Interpretasi: =< 4 berarti meningitis TB

BRAWIJAYA MENINGITIS SCORE 1, 2, 3

2. GAMBARAN NEURORADIOLOGI

• penyangatan leptomeningeal
• hidrosefalus
• tuberkuloma: komplikasi TB paru pada pasien imunokompeten
• infark

MRI jauh lebih sensitif dari CT scan untuk mendeteksi infark, terutama pada ganglia basal.

• CT scan:
• tuberkuloma (massa berbentuk cincin yang biasanya konfluens/bergerombol yang menyangat dengan pemberian zat kontras). Gambaran awal tuberkuloma pada otak adalah 4S (small, subcortical, surrounding edema, solid enhancement). CT scan serial akan memperlihatkan resolusi setelah 12-15 minggu pengobatan anti-tb. Kalau miliar < 2 mm, bisa merupakan pseudoabses. Bedanya dengan abses, ringnya tuberkuloma juga menyangat di sebelah dalam.
• Infark = hipodens, paling sering daerah supraclinoid dari arteri karotis interna dan bag. proksimal dari a. serebri anterior dan media. 
• Hiperdens basal prakontras dan penyangatan kontras di daerah basal meningeal merupakan hal yang sering ditemukan.
• MRI
• Gold standard meningitis TB, terutama untuk melihat tuberkuloma dan infark. Diffusion weighted MRI memberi gambaran yang lebih detail pada pembentukan infark dan borderzone necrosis dan lebih sensitif dari MRI biasa untuk menemukan adanya infark dan iskemia. 
• Penyangatan meningeal biasanya ditandai dengan penyangatan linear dan/atau nodular pada T1 aksial MRI dengan kontras di satu atau lebih lokasi berikut ini: meningen di daerah basal (yaitu pada sisterna-sisterna seperti sisterna basal, ambiens, quadrigeminal, prepontine, serebelopontin, suprasellar, dan premedullary), fissura sylvii, konveksitas/sulkus-sulkus serebral atau serebelar, dan sistema ventrikuler.
• Hidrosefalus: 
• dilatasi temporal horns dari ventrikel lateral 
• ballooning cornu frontalis dari ventrikel lateral 
• balooning ventrikel 3 
• penyempitan sudut korpus kalosum dan 
• pada pemeriksaan T2W didapatkan gambaran hilangnya sinyal MRI akibat adanya aliran CSS yang meningkat di akuaduktus Sylvii (flow void).
• Ukur indeks Evans: (jarak antara dua kornu anterior ventrikel lateral/diameter tabula interna terpanjang). > 0,3 (ada yang pakai cutoff 0,5 juga) adalah hidrosefalus.
• Bisa juga ketemu tuberkuloma, infark, dan penjeratan saraf kranial (berupa penyangatan, paling sering N. III, V, VI, VII, VIII)

Evaluasi imaging cukup dengan CT scan kepala, dapat dilakukan 2 minggu setelah pengobatan.

3) GRADING oleh British Medical Research Council (Pemula and Apriliana, 2016):

• Derajat 1 : Ditandai dengan GCS 15 tanpa kelainan neurologis fokal 

• Derajat 2 : Ditandai dengan GCS 15 dengan deficit neurologis fokal, atau GCS 11-14 

• Derajat 3 : Ditandai dengan GCS ≤10.

4) KOMPLIKASI

• neurologis: 
• edema serebral
• infark/vaskulitis
• hidrosefalus
• penjeratan saraf otak di basis kranial
• penjeratan radiks dan medula spinalis (Arachnoiditis spinalis)
• penjeratan saraf optikus (Arachnoiditis optochiasmatic)
• non neurologis: 
• dekubitus
• ISK
• DVT
• paradoksikal: reaksi paradoksikal pada meningitis TB didefinisikan sebagai 
• perburukan defisit neurologis 
• memberatnya lesi TB yang sudah ada atau 
• munculnya lesi baru pada pasien yang pernah memberikan respons baik pada pemberian OAT >< MDR meningitis TB (tidak akan memberikan perbaikan gejala klinis pada awal pemberian OAT dengan angka kematian yang lebih tinggi)

5) TATALAKSANA: merupakan kondisi emergensi, pengobatan secepatnya tanpa menunggu kultur.

Regimen yang dianjurkan:

• kelompok Oxford: memberikan INH, RIF, PZA, STREP, termasuk STREP intratekal 50 mg/kg dan selang hari sampai dengan minggu kedua. untuk mencegah pembentukan eksudat diberikan PPD (purified protein desensitify) intratekal
• Hongkong dan Bangkok: INH, RIF, PZA, STREP
• American Thoracic Society: mengusulkan pemberian selama 6 bulan, INH - RIF - PZA selama 2 bulan, kemudian dilanjutkan dengan INH dan RIF untuk 4 bulan tiap hari atau 2x/minggu.
• kelompok Amerika: INH + RIF +PZA 2 bulan, lanjut INH + RIF 7 bulan, bila ada resistensi tambahkan STREP/ETH

PEDOMAN TERAPI YANG DIUSULKAN BERDASARKAN TEMUAN TERAKHIR: 

RIF 900-1350 mg PO/hari selama 1 bulan pertama, 450 untuk bulan kedua, diberikan bersama INH, PZA, dan ETH

dilanjutkan dengan RIF 4500 mg + INH untuk 7 bulan selanjutnya.

• Menurut pedoman Pengobatan TB Nasional 2013: RHZE tiap hari selama 2 bulan tahap intensif, lanjut dengan tahap lanjutan 3x seminggu selama 16 minggu OAT yang mengandung RH (intinya: 56 hari RHZE (150/75/400/275) + 16 minggu RH (150/150) 3 kali seminggu). Pengobatan TB ekstraparu  membutuhkan pengobatan setidaknya 12 bulan. (BB: 30-37 kg: 2 tab, 38-54 kg: 3 tab KDT, 55-70 kg 4 tab KDT, >= 71 kg 5 tab). Komorbiditas pada TB dapat menjadi pertimbangan untuk memperpanjang durasi terapi TB (di India bisa sampai 2 tahun)
• Jika ada KDT rumatan 7RH:
• 30-37 kg: intensif 2RHZE 2 tab + rumatan (min 7 bulan) RH (150/75) 2 tab tiap hari
• 38-54 kg: intensif 2RHZE 3 tab + rumatan RH (150/75) 3 tab tiap hari
• 55-70 kg: intensif 2RHZE 4 tab + rumatan RH (300/150) 2 tab tiap hari
• >=71 kg: intensif 2RHZE 5 tab + rumatan RH (300/150) 2 tab tiap hari
• Pedoman terapi TB WHO 2014: rejimen terapi diberikan tiap hari

Streptomisin sudah tidak dipakai pada ME TB, kecuali DILI atau dengan 4FDC tidak ada perbaikan. Kalau OAT sudah full setelah episode DILI, streptomisin langsung distop saja.

PLUS

• Dosis Dexametason sesuai stadium Meningitis TB (dosis mingguan: minggu I - II dst.)
• Grade I: 0,3 mg/kg/hari IV - 0,2 - 0,1 mg/kg/hari PO - 3 mg/hari PO - 2 - 1
• II/III: 0,4 mg/kg/hari IV - 0,3 - 0,2 - 0,1 - 4 mg/hari PO - 3 - 2 - 1

Bagaimana jika Drug Induced Liver Injury? Jika kenaikan OT/PT 500-1000 => stop, lalu evaluasi. Masukkan satu-satu jika OT/PT sudah turun tanpa klinis, mulai dari INH => RIF => PYR paling terakhir karena paling hepatotoksik. Jika tidak bisa cek LFT 3x/minggu, lihat klinis DILI-nya saja (ikterik, BAK seperti teh, BAB pucat, muntah dkk.) ada apa tidak. Read more

Bagaimana jika alergi? reaksi gatal saja tidak ruam => obat simtomatis gatal. Jika sampai ruam merah => stop. Jika reaksi sudah berkurang, OAT dapat dicoba satu persatu dengan anjuran sbb:

• H: H1 50 mg, H2 dst 300 mg
• R: H4 75 mg, H5 300 mg, H6 dst fulldose
• Z: H7 250 mg, H8 1000 mg, H9 dst fulldose
• E: H10 100 mg, H11 500 mg, H12 dst fulldose

Jika pada saat reintroduksi ada obat yang menyebabkan alergi => stop obat itu saja

Bagaimana jika ada efek samping lainnya? adjusted dose. Ini tergantung efek sampingnya apa, bisa distop atau diturunkan dosis. Ada di PNPK TB.

Bagaimana jika TB resisten obat? Pengobatan join dengan TS Paru (regimen BiPALM).

Bagaimana jika HIV? (Modul Neuroinfeksi, rekomendasi WHO) ARV start setelah 8 minggu pemberian OAT (khusus meningitis TB, tapi TB organ lain bisa langsung start ARV)

6) PROGNOSIS

Tuberculoma tidak bisa disembuhkan dengan surgical, akan resolusi dalam 4-15 minggu.