PARKINSON'S DISEASE

Sindroma parkinsonisme klasik (TRAP): 

Tremor (resting)

Rigiditas (cogwheel phenomenon)

Akinesia (susah memulai gerak dan susah berhenti)/Bradikinesia 

Postural (instabilitas)

Kriteria Hughes: dari TRAP, jika ada 1 gejala => possible, 2 gejala => probable, 

3-4 gejala atau 2 gejala dengan 1 gejala lain yang tidak simetris: definite

Parkinson's Disease adalah bagian dari parkinsonisme.

1) Definisi Parkinson's Disease: (BUKU PANDUAN TATALAKSANA PENYAKIT PARKINSON DAN GANGGUAN GERAK LAINNYA) bagian dari Parkinsonisme yang secara patologi ditandai oleh degenerasi ganglia basalis terutama di substansia nigra pars kompakta yang disertai adanya inklusi sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies)

Patofisiologi: disebabkan karena dopamin yang rendah, kematian neuron dopaminergik di GANGLIA BASALIS, tepatnya di SUBSTANSIA NIGRA pars compacta. Hal ini menyebabkan turunnya dopamin yang memicu striatum, sedangkan striatum berfungsi menginhibisi globus pallidus interna yang menginhibisi nucleus di talamus. Maka, ketika dopamin rendah, striatum tidak terpicu, dan globus palidus interna menjadi overaktif, meningkatkan inhibisi dari nukleus di talamus. Inhibisi yang berlebihan ini menyebabkan sindorma hipokinetik yang terjadi pada Parkinson disease. See neurokimia basal ganglia.

Terdapat juga defisiensi tirosin hidroksilase yang mengganggu konversi L-tirosin menjadi L-dopa di jalur nigrostriatal

GEN-GEN PENYEBAB PARKINSON:

Note: 

- ada juga gen GBA1 

- gen lain yang juga sering: SNCA, MAPT, LRRK2

- PRKN = PARK2

2) NATURAL HISTORY OF PARKINSON'S DISEASE

PERJALANAN PENYAKIT (menurut Hoehn dan Yahr)

• Stadium I: tremor unilateral ringan tidak menimbulkan cacat
• Stadium II: gejala mulai bilateral, cara/sikap jalan terganggu
• Stadium III: keseimbangan mulai terganggu
• Stadium IV: rigiditas dan bradikinesia, tidak bisa berdiri sendiri, gejala berat, tapi tremor berkurang
• Stadium V: stadium kakhektik, cacat total, tidak dapat berdiri dan berjalan, memerlukan perawatan tetap

3) PEMERIKSAAN FISIK khusus pada Parkinson's disease berdasarkan MDS-UPDRS-3

• Finger tapping test: kedua tangan dites satu-satu, tidak bersamaan. Pemeriksa memberi contoh, tetapi jangan meneruskan saat pasien dites. Minta pasien mengetukkan telunjuknya pada jempol sebanyak 10x secepat dan sebesar mungkin. Penilaian dan interpretasi ada di link.
• Nonmotor symptoms questionnaire disodorkan kepada setiap pasien parkinson, bisa menggali hanya dalam 1 bulan saja, tidak jangka panjang, tapi membantu untuk menggali keluhan yang mana yang harus diperdalam
• Thalamic hand: postur khas telapak tangan karena perbedaan tonus dari kelompok otot yang berbeda

4) DIAGNOSIS: Berdasarkan United Kingdom Parkinson's Disease Society Brain Bank, ada 3 step untuk mendiagnosis Parkinson's Disease

a) Step 1:

Bradikinesia (kelambatan memulai gerak volunter dengan penurunan kecepatan gerak progresif dan amplitudo gerak repetitia)

Dan setidaknya satu dari:

• rigiditas otot
• 4–6 Hz rest tremor
• postural instability yang tidak disebabkan oleh disfungsi visual, vestibular, cerebellar, atau proprioseptif

b) Step 2: Eksklusi Parkinson's disease jika terdapat:

• riwayat stroke berulang dengan perburukan mengarah/mirip pada gejala Parkinson
• riwayat trauma kepala berulang
• riwayat ensefalitis definit
• krisis okulogirik
• terapi neuroleptik saat onset gejala
• kerabat yang terkena penyakit serupa lebih dari satu
• sustained remission/remisi berkesinambungan (?)
• Gejala yang tetap unilateral setelah 3 tahun
• Supranuclear gaze palsy.
• Tanda serebelar
• Keterlibatan otonom berat dan dini
• Demensia berat dini dengan gangguan memori, bahasa, dan praxis
• tanda Babinski
• Terdapat tumor otak atau communicating hydrocephalus pada CT scan.
• Respons negatif terhadap dosis tinggi levodopa (jika tidak terdapat malabsorpsi)
• paparan MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) 

++ Curiga Parkinson tapi

- ada gx gait: piramidal

- disfonia: brainstem

- autonom: MSA

- sering jatuh karena tidak seimbang: serebelum

- atrofi otot kecil: neuropati (walaupun bisa diakibatkan konsumsi Levopar)

maka ini BUKAN PARKINSON. Ini adalah kriteria pengecualian mutlak/red flag

c) Step 3: Bukti yang mendukung kriteria positif Parkinson's disease. 3/lebih dibutuhkan untuk diagnosis pasti.

• Unilateral onset.
• Resting tremor

[PILL ROLLING TREMOR (khas pada Parkinson): menggosok-gosok ujung jari dengan ujung jempol]

• Progresif
• Asimetri persisten, sebagian besar mempengaruhi sisi yang sakit pada saat onset
• Respons baik (70-100%) levodopa
• Korea berat yang diinduksi levodopa 
• Merespons levodopa 5 tahun atau lebih.
• Gejala klinis 10 tahun atau lebih

5) Klasifikasi

• Parkinsonisme idiopatik (primer): mis. Parkinson's disease
• Parkinsonisme sekunder: mis. vascular, drug induced
• Sindrom parkinson plus (multiple sistem degeneration)
• Sindrom heredodegeneratif: mis. Huntington disease, Wilson disease
• Young onset Parkinson Disease: distonia fokal dengan parkinsonism 

6) TATALAKSANA

Pada prinsipnya, tatalaksana simtomatis semua Parkinsonisme adalah levodopa. Namun, pada Parkinson's disease, efek obat lama-lama akan menurun dan penyakit juga tidak akan sembuh karena degeneratif. 

Ada nonfarmakologi (fisioterapi, grup terapi, pembedahan) dan farmakologi.

Nonfarmakologi:

• Deep brain stimulation (DBS): harus ada pemasangan baterai 4-5 tahun lagi
• Stereotacting brain lesioning (atau 'lesioning'): efek langsung muncul bagus post operasi, tapi akan kembali bergejala dalam 2 tahun (rata-rata). Bagus untuk tremor-dominant PD
• Exercise
• mengayun tangan pada saat jalan selama 10-15 menit, divideo oleh caregiver (memastikan keamanan dan keberlangsungan latihan). evaluasi apakah 1) tangannya mengayun? 2) langkahnya lebar? Kalau sudah lebih bagus, tambahkan durasi menjadi 30 menit. 
• latihan bicara pada pasien yang stuttering: bicara per suku kata ikut ketukan jari pemeriksa/caregiver, mengeraskan suara seolah bicara dengan orang di balik pintu. jangan menunduk, open shoulder, supaya tidak ‘ngeces’ dan artikulasi jelas. Ada juga aplikasi WeSing untuk menuntun irama. 
• latihan menulis

Farmakologi

a) Dopaminergik:

• L-dopa/benserazide atau L-dopa/carbidopa: benserazide/carbidopa berfungsi untuk menghambat enzim dopa decarboxylase; enzim ini akan mengubah L-dopa menjadi dopamin di perifer, maka dopamin yang menimbulkan efek samping perifer akan lebih sedikit; obat ini mungkin juga meningkatkan penyerapan L-dopa melewati blood brain barrier
• DA agonist (contoh: pramipexole, ropinirole)
• MAO-B inhibitor (contoh: selegiline): obat ini menghambat MAO-B yang mengkatabolisme dopamine menjadi DOPAC supaya jumlahnya lebih banyak yang dihantarkan ke dalam vesikel
• COMT inhibitor (contoh: entacapone): mengurangi metabolisme L-dopa
• NMDA-R antagonis (contoh: amantadin): meningkatkan rilis dopamin dan menurunkan reuptake

Merek-merek:

• Stalevo (levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg, entacapone 200 mg)
• Levoben, Levopar (levodopa 100 mg, benserazide 25 mg)
• Pramifrol (Pramipexole 0,375 mg atau 0,75 mg)
• Sifrol (Pramipexole, 0,125 mg, 0,25 mg, atau 0,375 mg)

Note: 

- DA agonist diberikan jika memang jelas ada penurunan produksi seperti pada primary parkinsonism (PD). Tidak terlalu bermanfaat di luar PD

- MAO-B inhibitor atau DA agonist dapat diberikan pada vaskular parkinsonisme jika tidak toleran dengan levodopa.  

- Omeprazol mengganggu kerja Levopar (karena mengganggu penyerapan?). Berikan obat kerja central untuk gastritis, misalnya domperidon, atau dicegah gastritisnya dengan minum air putih

- Penggunaan obat intermiten pada pasien (Stalevo selang seling dengan Levopar) itu kurang tepat. Jadi, harus tepat jamnya. Tidak juga direkomendasikan ekstra (misal minum ekstra pas kondangan, pas presentasi) karena mempercepat kerusakan (?).

b) Antikolinergik (contoh: triheksifenidil): diberikan jika gejala dominan tremor

c) Antioksidan (contoh: coenzyme Q10): karena Parkinson's disease bersifat degeneratif, maka bisa diberikan neuroprotektan berupa antioksidan

Bagaimana cara memilih dan menggunakannya?

a) apakah gejala tremor dominan? 

• jika ya, antikolinergik (1 mg dosis awal, naik 2 mg setiap 3-5 hari hingga 6-10 mg/hari, rumatan 5-15 mg/hari dibagi 3-4x) + DA agonist
• jika tidak:

b) usia : 

• < 40 tahun: DA agonist
• 40-60 tahun: bisa DA agonist atau L-dopa (L-dopa lebih efektif, lebih murah, dan lebih mudah dikontrol)
• > 60 tahun: bisa L-dopa kemudian ditambah DA agonist ATAU sebaliknya

c) respons terhadap terapi:

• baik: lanjutkan rumatan dosis rendah. Ada yang disebut 'honeymoon period/phase', yaitu fase di mana pengobatan awal dari Parkinson's disease memberikan respons simtomatik yang baik tanpa komplikasi (pada umumnya 2-5 tahun pertama). sumber Pada fase ini, masih ada cadangan levodopa internal dan uptake dopamin dari celah sinaps
• belum berespons: naikkan dosis dan pertimbangkan evaluasi diagnosis

FLUKTUASI MOTORIK: kalau sudah ada ini, minum obat harus tepat jamnya, tidak boleh lewat. Tanyakan tidur pukul berapa karena harus dipastikan ketika tidur masuk fase on sehingga bisa tidur nyenyak (obat terakhir diberikan 1 jam sebelum tidur). Setelah bangun tidur, apakah ada gejala? Jika ada, sebelum aktivitas pertama pada pagi hari diberikan obat dengan segera setelah bangun tidur dalam keadaan perut kosong, lalu ditambah 4-5 jam lagi jarak minum obat berikutnya. 

• wearing off (efek hanya bertahan < 4 jam lalu gejala muncul kembali, obat bekerja hanya dalam waktu 90 menit-2 jam saja) merupakan tanda progresivitas PD: Pada prinsipnya, frekuensinya ditingkatkan, tapi dosisnya jangan naik dulu. Alternatif lainnya adalah tambah COMT inhibitor ATAU levodopa + DA agonis ATAU tambah levodopa ATAU tambah antikolinergik ATAU tambah MAO-B inhibitor. KIE minum obat setelah 1 jam makan makanan utama. Jika terjadi wearing off lebih cepat dari 3-5 tahun, bisa jadi bukan Parkinson.
• diskinesia (fenomena on-off => on itu masa obatnya bekerja, kadang disertai diskinesia, off itu akinesia): turunkan dosis levodopa, ATAU naikkan atau switch ke DA agonist, ATAU pembedahan. (Update: buku Parkinson 2024 merah => gunakan amantadine atau clozapine jika tidak berespon dengan amantadine)

DOSIS

• Levodopa/dopa decarboxilase inhibitor
• Levodopa/carbidopa atau levodopa/benserazide: levodopa 300-1000 mg/hari, diberikan 3-5 kali per hari. Diminum dalam keadaan perut kosong (tapi pada tahap awal dapat diminum bersama makanan untuk mengurangi efek samping mual dan meningkatkan kepatuhan).
• Levodopa/dopa decarboxilase inhibitor/COMT inhibitor
• Levodopa/carbidopa/entacapone: levodopa 300-1000 mg/hari, diberikan 3-5 kali per hari
• MAO-B inhibitor
• Safinamide: 50-100 mg/hari
• Rasagilin: 1 mg/hari 
• Selegilin: 2,5-10 mg/hari dibagi 2
• Agonis dopamin:
• Pramipexol: CR 0,375-3 mg tiap hari; IR 3 x 0,125-1 mg. Gunakan dengan sangat hati-hati pada pasien usia > 70 tahun. Jangan diberikan pada pasien dengan kecenderungan menjadi impulse control disorder (discreening pake QUIP).
• Antikolinergik (untuk tremor dan rigiditas)
• THD: 0,5-5 mg/hari dibagi 3/4 dosis. Sebaiknya jangan digunakan pada pasien > 70 tahun (terkait gangguan memori, gangguan penglihatan).
• NMDA-R antagonis:
• Amantadine: 1-3 x 100 mg

Efek samping:

• Dopaminergik
• Levopar: neuropati => kasih asam folat. 
• MAO-B inhibitor
• Selegiline: halusinasi
• Obat-obatan yang dapat digunakan pada Parkinson's disease dementia
• Rivastigmin: psikosis
• Memantine (tidak efektif pada PD dan bisa memperburuk kognitif): memperberat gejala motorik

++ Parkinsonisme lainnya:

VASCULAR PARKINSONISM: 

Lesi di ganglia basalis

Sering eksklusif pada alat gerak bawah

Silent infarction tipe CSVD harus segera ditreat kalau ada Parkinsonism

Tatalaksana: jika sampai didapatkan degenerasi Fazekas → cilostazol

LOWER BODY PARKINSONISM

Hampir tidak ada tremor